Ashitaka, un giovane guerriero della dinastia Emishi, è costretto a uccidere un cinghiale selvatico posseduto da una divinità malvagia. Ferito al braccio dall'animale, il giovane colpito da una maledizione mortale, deve lasciare il suo villaggio. Durante il suo viaggio si imbatte nella giovane San, una ragazza selvatica allevata dai lupi e soprannominata Principessa Mononoke.
